1：方案、数据分析计划、数据收集表

某知名美国药厂A正在研究一种创新药物，想在药监局申请注册研究，其中数据分析工作外包给B公司。假如你是B公司的数据分析经理，应该怎么做这个项目？

首先了解项目大的背景

药厂A: 想请贵公司帮我们做创新药物在药监局注册做试验的数据分析工作。

B公司：请问贵公司的药物现在已做到了什么阶段？

（1）动物试验刚做完准备首次进入人体试验做一期试验，

（2）还是做完了一期试验准备做二期试验，

（3）还是做完了二期试验准备做三期临床试验呢？

药厂A：已做完二期临床试验，准备做三期临床试验。目前试验方案和统计数据分析计划都还没有，请贵公司为我们设计试验方案、统计数据分析计划和病例报告收集表。

备注：临床试验分为一期临床试验、二期临床试验、三期临床试验和四期临床试验；其中一期临床试验为药物药理和毒性作用试验期，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。试验对象为健康志愿者，一般用30人来做试验。用能听懂的话说：一期临床试验为了找到最大的药物剂量，超过这个剂量吃了就会出人命或者出现严重不良反应。我们平常看到的药物盒子上的剂量说明，就是在一期试验中通过数据分析得到的证据和结果。二期临床试验初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，为三期期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。试验对象是患有糖尿病的病人，一般用上百人来做试验，具体人数根据统计计算公式算出。用能听懂的话说：二期试验在更大规模的程度上来看药物的安全性，并且算出药物预期效应值以及得出服药剂量的方案，为三期临床试验的设计提供依据。三期临床试验是关键性试验，用以验证药物对目标人群的安全性和有效性，最终为药物注册申请提供充分的依据。四期临床试验，是上市后临床试验，主要研究药物上市后在大规模的人群中应用的安全性和效果。关于药物分期，ICH组织有一个专门的指南介绍临床试验的一般考虑(ICH E8)

数据分析就好比炒菜，看似简单容易，却并不简单。比如炒一盘番茄鸡蛋，炒出来容易，炒得色香味俱全并不容易。在炒菜之前要备料，要有方案和计划，临床试验的数据分析也是如此。

2. 设计方案、统计数据分析计划和病例报告表

药厂目前做完了临床试验一二期，已经初步得到了药物的安全性和有效性数据，从一期和二期结果来看，药物安全有效，适合进入三期，有较大的可能性成功。如果试验药物安全有问题，或者效果不明显，一般是通过设计良好的一二期试验早点发现问题，及时终止，不至于到三期时浪费大量人力物力财力最后没能让药物批准上市。然而药物研发本身具有很大风险，有不少通过了一二期临床试验的药物到三期时没有通过，最后宣告失败，譬如礼来公司研发的老年痴呆症药物三期没能获得成功。

三期试验关键是验证药物的安全和有效性。怎么验证？是通过数据验证。怎么通过数据验证？这是统计数据分析计划旨在解决的问题。怎么样搜集数据，搜集什么数据？这是病例报告表旨在解决的问题。从哪儿收集数据，收集数据涉及到的伦理和隐私问题如何处理？这是方案里涉及的问题。方案主要介绍一个完整的临床试验背景、计划、实施执行、数据收集、分析、出报告的过程。其中数据统计分析计划是方案中关于数据统计分析的详细计划，病例报告表是关于收集什么数据的详细计划。临床试验中数据分析的工作主要是

（1）参与设计临床试验方案，

（2）负责设计数据分析计划和设计病例报告表，

（3）在试验实施过程中产生的问题给予统计层面的指导，

（4）对收集到的数据进行清洗，

（5）编程对数据进行汇总产生相应的图表，

（6）写数据分析报告。

2.1 临床试验方案

方案主要包括的内容如下ICH E3

背景介绍（疾病发病情况，现有的药物情况；目前研究的药物治病机制，以及以开展的试验情况）

研究目的：验证药物在目标人群中的安全性和有效性。

试验设计：随机对照双盲设计。

对照药物：安慰剂（优效）或阳性对照（非劣或等效）

研究指标：主要指标、次要指标，安全性指标（不良反应情况）

样本量：根据统计公式计算需要多少受试者。

有效性评估：用统计方法分析主要指标

安全性评估：分析不良反应情况

研究伦理：受试者签署知情同意书，知晓临床试验情况，自愿参加并且有随时退出试验的权利。

入排标准：定义目标人群，譬如只如组18-65岁的人。

试验流程：譬如，招募受试者、签署知情同意书、通过入排标准筛选受试者、筛选成功的受试者入组试验，随机分配药物、服药后随访，方案偏离，不良反应，受试者中途退出等等。

数据质量控制：如何把控数据质量，用什么数据库系统，数据库系统有没有质量保证。

统计分析：也就是数据分析，这部分内容可以在方案里详细描述，也可以在方案里简单描述，在统计分析计划里详细描述。

统计报表：主要是安全性分析图表和有效性分析图表，以及参与试验的受试者的譬如年龄、性别、种族、身高体重等的汇总图表、实验室检查的信息图表、伴随用药图表、方案偏离图表等。

2.2 临床试验统计分析计划

统计分析计划主要从设计、实施和分析三个层面考虑问题：

设计：研究目的、试验设计、主要指标，样本量估算，统计模型，数据分析集，缺失数据处理，特殊情况处理。

实施：随机对照实施

分析：数据清洗、统计模型跑出统计结果，编程产生报表。

统计分析计划包含如下内容，具体的试验根据具体情况相应调整：

1. 研究简单介绍

2. 研究目的

3. 安全性和有效性指标的详细描述

4. 数据分析集的定义和构建标准

5. 描述如何处理实验过程中的发药错误、随机分配错误以及病人揭盲

6. 方案偏离的定义以及在分析集中如何处理方案偏离的受试者

7. 描述用于估计和假设检验的统计方法

8. 统计功效和样本量计算

9. 描述亚组分析

10. 描述衍生变量 (calculated variables) 包括缺失数据变量的填补以及unscheduled visit的处理等

11. 描述是否合并如何合并中心

12. 描述将要用于生成报表的人口学数据

13. 研究基线的定义

14. 描述治疗引发的事件 (TEAE)

15. 研究药物终止后收集到的安全和有效数据的处理方法

16. 分析访视（analysis visit）的定义

17. 计划的期中分析和数据安全检查委员会议（DSMB meeting）

18. 统计方法的主要假设不满足时采用的处理措施

2.3 病例报告表

病例报告表是临床试验中收集数据的报告表，专门负责录入数据的人会把每个入选试验的受试者相应的信息填写到病例报告表中并且录入到数据库中。下图是试验观察流程图，病例报告表根据此产生。

2.4 统计分析报告

2.5 临床试验报告

2.5 临床试验报告

撰写临床试验报告的内容，请参考ICH E3和CONSORT

CONSORT链接：http://www.consort-statement.org/

ICH E3 链接：https://database.ich.org/sites/default/files/E3_Guideline.pdf

ICH E8 链接：http://www.ccpie.org/cn/yjxx/yphzp/webinfo/2019/07/1561930550241664.htm

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