左珊珊 肖可 叶靖 译 赵高峰 张鸿飞 校
上期介绍了肝移植的麻醉管理中相关生理学、病理生理学、经颈静脉肝内门体分流术等内容；上期回顾：
本期继续：
移 植
01
肝移植的适应证有哪些？
肝硬化并非肝移植的适应证。肝移植的适应证包括急性肝衰竭、肝硬化伴有并发症（静脉曲张出血、腹水、脑病、肝肾综合征）、某些肿瘤（肝细胞性肝癌）以及具有全身性表现的肝代谢性疾病。
是否接受肝移植，需要进行风险-收益分析。基于原发损伤的病因和（或）存在的潜在感染，术后使用免疫抑制可能给机体带来严重风险。移植器官甚少能治愈潜在的疾病。
肝细胞性肝癌患者是否适合肝移植应基于米兰标准，该标准的建立是希望确保受体能通过移植达到改善预后的目的［33］。该标准将肝移植限定于病变范围较小（＜5cm）、不涉及主要血管的非转移癌患者。
不幸的是，术后必须使用免疫抑制，增加了肿瘤再次生长的风险。
02
何为原位肝移植？
“原位”是指“正常或通常位置”。如果是原位肝移植（orthotopic liver transplant，OLT），供体通常置于腹部肝原有的位置。
03
供体和受体如何匹配？
供体与受体匹配的主要标准是ABO血型和移植 肝的大小。ABO不相容移植通常仅限于紧急情况。
04
多少肝移植等待者成功接受了肝移植？
等待肝移植的患者中，只有2/3的人存活到获 得肝移植［34］。2014 年，美国共进行6729例肝移植手术。2011年，美国等待移植的中位数时间是12.6个月。
05
移植的禁忌证有哪些（不同移植中心可能存在差异）［35］？
06
移植前还应考虑哪些健康问题？
考虑到免疫抑制的需要，应对患者进行筛查， 以确定是否存在潜在感染，包括结核病。流行地区的患者也应进行球虫病和类圆线虫病的筛查。
移植前应接种甲型肝炎、乙型肝炎、肺炎球菌、 流感、白喉、百日咳和破伤风疫苗，以确保在移植前有足够的免疫反应。
作为多学科评估的一部分，患者还应进行结肠癌筛查。移植前也应进行必要的拔牙，因为免疫抑制会增加局部感染的风险。
07
捐赠器官的两个主要来源是什么？
绝大部分（96%）的移植肝来自已故的供体［36］。由于仅需要部分肝即可满足机体需要，活体肝移植成为可能。可将右肝叶（占肝的 60%）移植给成年患者，而较小的左肝叶可移植给肝大小相似的儿童或成年患者。由于肝具有再生能力，如恢复顺利，供体和受体的肝功能均可恢复正常。虽然被切除的肝叶无法再生，但其余肝叶的增生可确保功能恢复。
2014年仅进行了280例活体肝移植，部分原因是出于对供体健康的担忧，因为报道有几例与供体相关的死亡发生。
08
美国现有的器官如何分配？
器官共享联合网络（United Network for Organ Sharing，UNOS）成立于1984年，为美国所有器官移植制定政策并收集数据，因为供体器官供不应求， 需要进行定量配给。该方法通常优先考虑病情最重的患者，而不强调在等待名单上花费的时间。具体就肝移植而言，按 MELD评分对患者进行排名，并按血型进行分层。
09
什么是Child-Pugh评分？
Child-Pugh 评分（CP评分）是UNOS最初用于分配供体肝的评分系统，旨在对接受门静脉高压手术治疗的肝硬化患者进行预后评分。其基于五项临床指标（总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间、腹水 和脑病）的严重程度进行评分。对腹水和脑病的主观评估是Child-Pugh 评分备受质疑的原因之一，最终MELD评分取而代之用于指导器官分配。
10
什么是终末期肝病模型（MELD）评分？如何确定？多久计算一次？
MELD最初用于评估接受TIPS的肝硬化患者的预后，之后成为各种原因引起肝硬化3个月死亡风险的有力预测指标。联合国系统在2002年以该标准取代了Child-Pugh评分。严重患者每7天更新一次MELD评分。
MELD评分基于患者的肌酐、胆红素和INR。分数介于6到40之间。MELD分数低于15时不进行肝移植存活率更高，因此，分数≥15的患者成为 真正的移植等待者。作为参考，多数肝移植等待者的MELD 分数小于25，而只有2%的移植者MELD得分大于25［37］。
11
什么是MELD例外评分？
传统的MELD评分系统并未考虑到所有因素， 因此仍有部分情况会导致生存期缩短。可通过下列诊断增加额外评分：原发性肝癌、肝肺综合征、门肺动脉高压、囊性纤维化、肝动脉血栓形成等。如果评估人员认为MELD评分/例外评分不能准确反映患者的发病和死亡风险，则可通过向当地的器官移植审查委员会申请，进行额外的MELD评分评估是否应实施肝移植。
12
被视为Status 1意味着什么？
患者通常患有急性肝衰竭，预期寿命不超过7天。因此，UNOS给予其获得器官的最高优先权。
13
移植后的存活率有多少？
肝移植术后1年存活率接近 90%［38］，术后3年约为80%，5年时降至 55%［39］。
14
什么是肝透析？适应证有哪些？
肝透析是一种较新的解毒技术，其原理与血液 透析相似。主要用于肝移植的过渡，或在急性肝损伤后使其再生。分子吸附剂再循环系统（molecular adsorbents recirculation system，MARS）通过两个透析回路，吸收患者血液中与白蛋白结合的毒素，随后清除白蛋白。其可吸附的物质包括氨、胆汁酸、 胆红素和铁。
一项纳入483例患者的荟萃分析显示，与标准药物治疗相比，人工肝支持系统的死亡率并无显著提高。然而，亚组分析确实显示，慢性肝衰竭患者发生急性肝衰竭时死亡率明显降低［40］。另一项纳入70名患者的前瞻性随机研究显示，使用人工肝支持系统后脑病严重程度显著改善［41］。
术 前
01
患者主诉的哪些症状可能提示肝功能不全？
肝功能不全的患者通常出现尿色深、乏力、食欲不振和恶心，也可能出现低热。
02
肝衰竭患者常见的阳性体征有哪些？
巩膜黄染、黄疸、腹水、脾大、肝掌、男性乳房发育、扑翼样震颤、睾丸萎缩、蜘蛛痣、瘀点和瘀斑。
03
术前评估的作用有哪些？
一旦肝功能不全有所改善，术前评估的主要目标之一就是在手术前对存在的任何问题进行优化， 例如并存的凝血功能障碍。患者术前可通过服用维生素K或输注血小板改善。
评估患者是否有可能在麻醉和手术后存活非常必要，因为心血管健康状况不佳很可能是移植的禁忌证。由于缺乏可用器官，供体肝需用于病情最重的患者，因此必须对患者术后存活的可能性进行准确评估。
04
什么是肝性脑病？
肝性脑病是指由肝功能障碍引起的可逆性精神状态改变，可能需要委托人来签署麻醉同意书。慢性肝功能不全时，通常由某些急性损伤（例如胃肠 道出血或感染）触发，症状从轻微认知功能障碍至昏迷不等。半数以上的肝硬化患者最终发展为不同 程度的肝性脑病［42］。
认知功能障碍与神经毒性物质堆积有关，正常情况下此类物质由健康肝代谢。门体分流使含氮代谢产物（NH3）完全绕过肝。然而，氨水平通常与症状严重程度并不相关，也非诊断所必需。
这些循环毒素导致细胞毒性脑水肿［43］ 、γ 氨基丁酸活性增加、血脑屏障破坏，甚至导致昏迷。根据严重程度，West-Haven分级标准将肝性脑病分 为Ⅰ～Ⅳ级。
05
什么是肝功能检查？这些数值是否随肝 硬化进展而改变？
转氨酶（AST/ALT）的水平通常反映肝细胞损 伤，而并非肝的实际功能。因此，转氨酶升高水平与疾病严重程度之间并无显著相关，随着肝细胞数量的减少，细胞损伤的信号不再“显示”到血液中。
胆红素、碱性磷酸酶、γ- 谷氨酰转肽酶（GGT） 和乳酸脱氢酶（LDH）上升是胆汁淤积或胆道梗阻的有效证据。尽管碱性磷酸酶升高有一定价值，但其对肝胆疾病缺乏特异性。
LDH 是肝损伤的非特异性信号，也可能由非肝原因引起。如果仅有 LDH 升高，则可能存在肝损伤。
06
转氨酶轻度 / 中度 / 重度 / 极度升高的临 界点是什么？
轻度：100 ～ 249 IU/L。
中度：250 ～ 999 IU/L。
重度：1000 ～ 1999 IU/L。
极度：＞ 2000 IU/L。
轻度升高通常提示脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）、 药物毒性和慢性病毒感染。增加幅度较大（3～22倍）见于急性肝炎或慢性状态恶化的患者。
07
AST/ALT 比值对诊断有何帮助？
AST/ALT ＞ 4∶1，是典型 Wilson 病。
AST/ALT ≈ 2∶1，可能提示酒精性肝病。
AST/ALT ＜ 1∶1，提示非酒精性脂肪性肝炎。
08
什么是肝合成功能？与哪些指标相关？
与肝损伤的血清标志物相比，肝合成蛋白质的能力可能反映肝整体功能。通常通过测量白蛋白水 平和凝血酶原时间评估肝合成功能。
尽管白蛋白是肝合成量最大的蛋白质，但3周的半衰期会使白蛋白在任何类型的肝细胞损伤或功能障碍发生后较长时间内保持正常，因此其并非急 性肝损伤的敏感指标。
凝血因子（特别是凝血因子Ⅶ）的半衰期可短至4h，对其快速检测可及时反映功能变化。因此，凝血酶原时间（PT）/ INR 通常作为肝功能障碍的标志用于评估和跟踪随访肝病患者。同样，由于仅需较少数量即可满足生理需要，凝血因子Ⅶ水平须下 降 70%，PT才会延长。
09
该患者术前可使用镇静剂吗？是否应考虑其他药物？
镇静剂可能加重许多终末期肝病患者的认知状态，因此应谨慎使用或完全避免。镇静剂可掩盖认 知功能的急剧下降（如颅内压升高），药物也较难代 谢，作用时间延长。
氟马西尼（未使用苯二氮 类药物情况下）可改善部分严重脑病患者的意识水平［44］。
10
乳果糖有什么好处？
乳果糖是一种二糖，常作为渗透性泻药使用。其降低肠道pH值，从而减少产氨细菌，并可能改善肝性脑病患者的认知功能［45］。
11
术前评估应包括哪些检查？
实验室：ABO-Rh血型、肝功能、凝血检测、 血细胞分类计数、甲胎蛋白、钙和维生素D水平。
病毒血清学［巨细胞病毒、EB 病毒、HIV、甲 型/乙型/丙型肝炎、快速血浆反应素（梅毒）］。
尿液分析。
药物（毒物）筛查。
12
心肺功能评估的目的是什么？
冠状动脉疾病（CAD）患者肝移植的并发症发病率和死亡率无疑会增加［46］。移植患者的心肺功能评估应包括 CAD、心肌病、瓣膜病、潜在肺部疾 病、肝肺综合征和肺动脉高压的筛查。
AHA/ACC 建议：非活动性心脏疾病的肝移植患者中，如果具有三个或以上CAD危险因素，则应进行无创运动负荷测试。2013年美国肝病研究协会和美国移植学会的指南更为激进，其建议对所有接受肝移植的成年患者进行无创性心脏检查评估［47］。
部分学者甚至主张对有两种以上心血管危险因素的患者进行血管造影，以评估疾病的严重程度［48］。对于严重冠状动脉狭窄的患者，移植前可能需要血管重建。
术中管理
01
如何实施麻醉诱导？
由于移植手术的紧急性，常需要进行快速顺序诱导。同样，腹水的存在可能升高胃内压力，降低功能残气量，患者误吸风险更高。持续的恶心、静脉曲张出血、肺内分流等问题也需要快速建立通畅的气道。相反，气道检查发现不安全因素可能需要使用清醒插管技术。
02
需要什么通路 / 设备才能安全地处理此 病例？
除标准的ASA监护外，应基于肝疾病的严重程度和手术类型决定有创监护和血管通路的选择。一般来说，需要留置动脉导管。也需要建立大口径静脉通路，因为疾病相关的凝血异常，手术出血可能显著增加。预计需要大量输血，需与血库术前进行沟通。
通常使用具备高输液流速（＞500ml/min）的快速输液系统，如 Level-One 或 Belmont 系统，包含储液器、泵、过滤器和热交换装置在内，还可检测并避免管路出现血块或空气栓塞、体温过低和 （或）管路阻塞。
03
还可使用其他哪些监测仪？
除标准监护仪外，麻醉医师越来越依赖超声图像来判断容量状态、调整正性肌力药物、及时发现栓子和评估心室功能。在一项对肝移植中心麻醉医师的调查中，超过86%的调查对象（n＝217）报告在部分或所有移植病例中使用了经食管超声心动图［49］。
约一半的肝移植手术流程推荐使用颅内压监测， 因为颅内压明显升高既会恶化预后，也是移植的禁忌证［50］。有颅内压升高风险的患者应尽量减少激动/刺激。头部抬高，使用甘露醇，过度通气，使用高渗盐水，甚至巴比妥类药物将颅内压降至20～25mmHg以下，保持脑灌注压高于50～60mmHg。
04
如何维持麻醉深度？
所有挥发性麻醉药均会使肝血流量产生剂量依赖性下降。然而，吸入麻醉药仍然是肝移植的主要选择，因为其对肝功能的整体影响较小，并且评估麻醉深度较容易。与氟烷和恩氟烷相比，七氟烷和异氟烷对门静脉血流、肝动脉血流和肝总血流的影响较小。异氟烷有利于内脏血流，因此这一传统吸入麻醉药仍备受青睐。
七氟烷和异氟烷比其他挥发性麻醉药更能有效 维持肝动脉缓冲效应［51］。手术期间任何病例发生严重低血压时，均需暂时停用吸入麻醉药。咪达唑仑对血流动力学方面的影响最小，可使患者在麻醉期 间出现记忆遗忘。
相反，丙泊酚可增加肝动脉和门静脉血流［52］。可能是由于快速失血对丙泊酚药理学的影响，或由于在无肝期清除作用下降，因此丙泊酚并非常规应用。
05
应选用何种肌松药？
尽管在肝功能障碍情况下假性胆碱酯酶可能减少，但其并非琥珀胆碱的禁忌证。
维库溴铵通过肝清除，肝硬化患者中神经肌肉阻滞时间延长［53］。罗库溴铵也通过肝代谢和消除， 肝功能不全时作用延长。两者均可通过仔细监测使用。
顺阿曲库铵因不依赖器官的消除和不释放组胺而成为终末期肝病患者肌松药的较理想选择。
06
肝疾病如何影响药物代谢和药代动力学？
肝疾病时蛋白质合成减少，可能导致药物结合率的改变，药物游离部分增加，导致血管床外分布的体积潜在增加。
还应考虑容量分布改变，特别是有腹水时，以及肝细胞功能障碍造成药物代谢减少的可能性。
终末期肝病可增强吗啡、哌替啶、阿芬太尼、 维库溴铵、罗库溴铵、米库氯铵、苯二氮卓类和右美托咪定等药物的作用。
尽管芬太尼主要由肝代谢，但在肝疾病中其消除作用并无明显改变［54］。
07
肝移植中诱导性低血压的作用是什么？
控制性降压是一种已经使用了数十年的技术，以 减少出血和输血需求。控制性降压的定义是将收缩压降低至 80～90mmHg，将平均动脉压（MAP）降低至50～65mmHg，或将基础MAP降低 30%［55］。使用该策略时必须权衡终末器官缺血的风险。
08
什么是静脉-静脉转流术？
原位肝移植所采用的静脉-静脉转流术（venovenous bypass，VVB）比体外循环更为简单，仅由离心泵和肝素连接结合管组成。手术包括经股静脉的下腔静脉置管，也可能包括门静脉置管，使血液分流回到心脏（通常是经腋静脉或颈内静脉）。该技术流行于20世纪 80年代和90年代，特别用于下腔静脉钳夹试验后血流动力学不稳定的情况。静脉-静脉转流术建议用于5 min试验钳夹期内平均动脉压下降超 过30%及心脏指数下降50% 以上的患者［56］。
其优点是能够维持前负荷，改善肾灌注，减轻肠静脉淤血，延缓代谢性酸中毒的发展。然而， 空气栓塞、血栓栓塞和转流管意外脱出的风险可能导致显著的并发症和死亡率。据报道，使用静脉-静脉转流术引起并发症的总发生率为 10%～ 30%［57］。
同时，由于多数肝移植患者存在肝硬化，门静脉侧支发育良好，门静脉钳夹对血流动力学状态的影响可忽略不计，静脉-静脉转流术并非在各中心均使用。
09
肝移植的手术分为哪几个阶段？
A. 无肝前（分离）期。肋缘下切口较长，游离肝周围黏连组织，使其仅通过下腔静脉、门静脉、 肝动脉和胆总管与机体保持连接。
B. 无肝期。无肝期始于钳夹肝上和肝下下腔静脉。此外，肝动脉、门静脉和中央胆管在切除自体肝之前被夹闭。然后供体肝与肝上、肝下下腔静脉和门静脉吻合。
C. 肝后（新肝）期。冲洗新肝以去除空气、残留杂质和防腐剂。取下静脉夹，吻合肝动脉。供肝的总胆管通过胆总管端端吻合。
10
每个阶段的麻醉挑战有哪些？
无肝前期——腹部切开并腹水引流时，应该预料可能发生血容量不足，可使用胶体维持前负荷。通常，整个手术过程一半的失血量发生在此阶段。
无肝期——下腔静脉和门静脉的交叉钳夹使静脉回流减少多达50%。随着心排血量的降低，低血压非常常见。钳夹引起的远端静脉压升高也会影响肾和肠道灌注。供体肝的置入可能导致其靠近的膈肌收缩，影响通气和氧合。
由于肝不再代谢柠檬酸盐，输血可导致离子性低钙血症和心肌抑制，也应警惕继发于肠道和外周 静脉淤血的进行性酸中毒。
纤维蛋白溶解也可能在这一阶段开始，因为缺乏肝产生的纤溶酶原激活物抑制物，从而导致组织纤溶酶原激活物的作用不受抑制。
新肝期——再灌注与钾和氢离子浓度突然升高有关，可能危及生命。约1/3的患者出现再灌注后综合征，其定义为全身性低血压和肺动脉高压，可能与酸中毒、高钾血症、栓塞、血管活性物质，甚至低温等综合作用有关。
纤维蛋白溶解在再灌注后最严重，与移植物血管内皮细胞释放的组织纤溶酶原激活物突然增加有关。血栓弹力描记图（thromboelastography，TEG） 指导输血，使用日益广泛。
11
什么是缺血再灌注损伤？
缺血再灌注损伤是指由于缺氧和活性氧物质 （包括超氧化物、过氧化氢和羟自由基）产生而对供体器官造成伤害，可能导致一定程度的细胞坏死或凋亡。同样，供肝激活 Kupffer 细胞和释放炎性细胞 因子，也可增加细胞损伤。
术后管理
01
移植肝发挥功能的最初迹象是什么？
移植肝发挥功能的相关指标在手术室和术后早期即可观察到。包括钙需要量降低；随着柠檬酸盐的代谢，离子钙自发性增加；酸中毒改善；尿量增加；核心温度升高以及移植肝的胆汁排出量增加。
02
肝功能检测指标多久开始正常？
术后最初几天，转氨酶水平会因移植物缺血、 切取损伤、器官保存和再灌注损伤而急剧升高。此 后，转氨酶和胆红素水平并无下降趋势，提示肝动脉血栓形成的可能性，应迅速进行超声评估。
03
免疫抑制剂的主要类型有哪些？
免疫抑制剂彻底改变了移植医学。各种类型的免疫抑制剂包括：糖皮质激素，钙调素抑制剂， 大环内酯类抗生素，嘌呤和嘧啶合成抑制剂，抗体治疗。
可通过诱导或维持、生物学性质（抗淋巴细胞抗体 / 抗细胞因子受体抗体）或药理学特点，或根据作用机制对免疫抑制剂进一步分类。
04
如何控制患者术后不适？可使用硬膜外 麻醉控制术后疼痛吗？
因为术前存在凝血障碍，围手术期可能进一步发展，因此硬膜外镇痛属于禁忌证。术后疼痛控制通常采用阿片类药物，包括患者自控镇痛。
参考文献
